上海全球首创糖尿病新药开始生产，“全球首创”糖尿病新药

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2021年11月15日，康方生物（9926.HK）宣布，公司自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药凯得宁（PD-1/CTLA-4双抗，研发代号：AK104）的机制研究成果在第36届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2021）上首次对外发布。

●AK104的四价设计贡献了良好的肿瘤组织高留存特征

● AK104的Fc端效应沉默设计提升PD-1/CTLA-4双抗的安全性。

●AK104可快速地介导独立的PD-1或CTLA-4内吞。

●AK104的IgG1骨架设计提供了良好的结构稳定性。

AK104是由康方生物研发的4价IgG1-ScFv对称结构的抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体。AK104采用的IgG-ScFv结构，在保证具有肿瘤组织高留存的良好抗原差异化结合的基础上，AK104可快速介导独立的PD-1或者CTLA-4内吞；此外，AK104的IgG1骨架显示了更稳定的结构特征，而AK104引入了Fc段点突变，有效的消除了Fc段的效应功能，为AK104带来了更好的安全性特征。

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四价设计贡献良好肿瘤组织高留存特征

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）共表达PD-1和CTLA-4，且表达水平与正常组织和外周血细胞相比更高（Ahmadzadeh，2009）。

AK104可同时结合PD-1及CTLA-4，这使得AK104区别于现有单价结合的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，具有更高的抗原高亲合力（Holliger P, 2005）。

肿瘤组织高于正常组织共表达PD-1和CTLA-4可以使双特异性抗体的这种高亲和力和高留持效果在肿瘤组织中更显著。

此外，CTLA-4阻断抗体可上调PD-1的表达，而PD-1阻断抗体可上调CTLA-4的表达（Curran, MA,2010）。这种PD-1和CTLA-4的交叉调控可以进一步增强四价PD-1/CTLA-4双特异性抗体在肿瘤组织留存。

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Fc端效应沉默设计提升AK104安全性

CTLA-4抗体Ipilimumab保留了ADCC效应，有人认为通过ADCC去除Treg是药效的重要基础。

然而，Ipilimumab与没有ADCC效应的CTLA-4抗体Tremelimumab在晚期黑色素瘤临床研究中的药效结果并没有差异。

更重要的是，James Allison教授在这一课题的研究结论证明ADCC效应功能与CTLA4抗体的药效没有相关性（James Allison教授为肿瘤免疫疗法的开创者，其因针对CTLA-4的相关研究与本庶佑共获2018年诺贝尔生理学）。

CTLA-4除在Treg表达，也在PD-1+ CD4 +和CD8 +的TIL中表达，这些细胞是肿瘤微环境中的抗肿瘤的效应细胞，而ADCC等Fc段效应功能可能引起此类抗肿瘤免疫细胞的损伤。

此外，Fc端可通过介导免疫细胞和巨噬细胞等其他类别免疫细胞相互作用，引起IL-6，IL-8和IL-10等参与免疫相关不良反应、介导免疫抑制、促进Treg等抑制性免疫细胞的细胞因子的分泌，进而影响抗体的安全性和有效性。

AK104在Fc端引入氨基酸点突变以降低效应子功能，消除了ADCC，CDC，ADCP及抗体介导的细胞因子分泌（ADCR）等活性，从而防止对抗肿瘤免疫细胞的消耗，避免抗体治疗本身所诱导的不必要的细胞因子的分泌。

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AK104可快速介导独立PD-1或CTLA-4内吞

细胞膜表面的CTLA-4和/或者PD-1通过受体间信号转导介导免疫细胞的功能抑制。AK104被证实可以在共孵育后即可介导独立的PD-1或者独立的CTLA-4的内吞，有效的降低细胞表面上述分子的表达水平，进而阻断CTLA-4和/或者PD-1介导的免疫抑制。

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IgG1骨架设计为AK104提供良好的稳定性

AK104采取在IgG1骨架基础上的对称抗体设计，是基于IgG1骨架相较于IgG4等亚型具有更好的结构稳定性的考虑；此外，IgG1亚型的独特结构特征可显著降低抗体药物通用生产工艺所造成的宿主细胞残留，宿主细胞蛋白作为人体的异种蛋白，可能引起过敏反应、输液反应。

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关于凯得宁（PD-1/CTLA-4双抗，AK104）

凯得宁（AK104）是康方公司自主研发的新型的、潜在首创的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗骨干药物，主要适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、肾癌、食管鳞癌及鼻咽癌等。

相关肿瘤的研究阶段性数据显示，凯得宁比PD-1联合CTLA-4的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。凯得宁是国家「十三五重大新药创制」科技重大专项支持项目。

关于康方生物

康方生物（港交所股票代码：9926.HK）是一家致力于研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗体新药的生物制药公司。

自成立以来，公司建立了端对端全方位的药物开发平台（ACE平台），涵盖了全面一体化的药物发现和开发功能，包括靶点验证、抗体发现与开发、CMC生产工艺开发和符合GMP标准的规模化生产。

公司也成功建立了双特异抗体药物开发平台（Tetrabody平台）。公司目前拥有20个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新药物产品管线，其中13个品种进入临床研究，包括两个国际首创的双特异性抗体新药（PD-1/CTLA-4以及PD-1/VEGF）。

2021年8月，康方首款自主研发的新型抗PD-1单克隆抗体派安普利单注射液（商品名：安尼可）正式获批上市。康方生物期望通过高效及突破性的研发创新开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药，成为全球领先的生物制药企业。

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